תיאוריות הכולסטרול והקלוריות – שתיהן מתות.
הגיע הזמן להתמקד בעבריין האמיתי: תנגודת אינסולין.
ראיות מצטברות מראות כי תנגודת לאינסולין היא הצפי המשמעותי ביותר למחלות לב וכלי דם ולסוכרת מסוג 2.
מאת: מריאן דמאסי, רוברט ה.לוסטיג ואסים מלוטרה.
14 ביולי 2017
למקור לחצו כאן.
על המחברים:
– מריאן דמאסי היא עיתונאית חוקרת רפואה.
– רוברט ה.לוסטיג הוא פרופסור לרפואת ילדים באוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו, ארה"ב.
– אסים מלוטרה הוא קרדיולוג יועץ כבוד בבית החולים ליסטר, סטוונייג'.
* דיסקליימר: ד"ר מלוטרה הוא שותף להפקת הסרט התיעודי The big fat fix ומחבר שותף של The Pioppi Diet: a 21-day lifestyle plan.
מדוע תנגודת לאינסולין היא הגורם העיקרי למחלות לב וכלי דם
הורדה אגרסיבית של כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C) הייתה אבן היסוד של הקרדיולוגיה המונעת במשך עשרות שנים. סטטינים נמצאים בשימוש נרחב ונחשבים כפתרון המומלץ למניעת מחלות לב בשל יכולתם להפחית את רמות ה-LDL-C, מה שמהווה "סמן פונדקאי" (נ"ע: מדד להשפעה של טיפול ספציפי על מצב קליני אמיתי מבלי שיודעים על קשר וודאי ביניהם) של מחלות לב וכלי דם (CVD). ואכן, סטטינים הם אחת מקבוצת התרופות הנרשמות ביותר בעולם.
מה שמעלה שתי שאלות: האם ההתלהבות מהורדה אגרסיבית של LDL-C היא מוצדקת, והאם טיפול תרופתי עדיף על שינוי באורח החיים.
במהלך השנים, ההנחיות הרפואיות הרחיבו ללא הרף את מספר האנשים שטיפול בסטטינים מומלץ עבורם. התומכים טוענים שסטטינים הם "מצילי חיים" וש"אנשים ימותו" אם יפסיקו את התרופה שלהם[1],[2]. חוקרים בולטים מאוניברסיטאות נחשבות הכריזו ש"כל אדם מעל גיל 50" צריך לקבל סטטינים כדי להפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם, ושגם ילדים מגיל 8 עם LDL-C גבוה צריכים לקבל טיפול בסטטינים[3].
עם זאת, אנשים נחשבים בקהילה הרפואית מטילים ספק יותר ויותר לגבי היעילות האמיתית של הסטטינים בהפחתת הסיכון למחלות לב וכלי דם, מה שיוצר חילוקי דעות מרים. מספר קרדיולוגים טוענים כי תיאור היתרונות של הסטטינים הוא מוגזם ביותר, בייחוד כשמדובר בטיפול מניעה ראשוני, בעוד שהסיכונים בטיפול לא מודגשים באופן עקבי. בחלק מהמקומות, הספקנות לגבי סטטינים הגיעה לקיצון. יש האומרים שריבוי הראיות מניסויי סטטינים הוא פגום בגלל שהניסויים הם מטעם התעשייה והם עברו 'הונאה סטטיסטית' העמוסה ב'מתודולוגיה לקויה'[4],[5],[6].
אלה המערערים על תיאוריית הכולסטרול מואשמים בביצוע צ'רי פיקינג בנתונים. למרבה האירוניה, חוקרי פרו-סטטינים עצמם הם אלה שאשמים בצ'רי פיקינג. מאמר מ-2016 שפורסם ב-The Lancet ניסה לשים סוף לדיון על סטטינים, כפי הנראה כדי להשתיק דעות סותרות[7]. אך בכל זאת, למרות מיליארדים שהושקעו בפיתוח תרופות להפחתת LDL-C באופן דרסטי, לא קיימות לכך עדויות עקביות של תועלת קלינית בכל הנוגע לאירועים קרדיווסקולרים או לתמותה.
לדוגמה, ישנם 44 מחקרים אקראיים מבוקרים (RCTs) של התערבויות תרופתיות או תזונתיות להורדת LDL-C בספרות של הטיפול המונע הראשוני והמשני, שאינן מראות שום תועלת לגבי תמותה[8]. רוב הניסויים הללו לא הפחיתו אירועים קרדיווסקולרים וכמה מהם דיווחו על נזק משמעותי, אך מחקרים אלה לא זכו לפרסום רב. יתרה מזאת, הניסוי ACCELERATE, ניסוי אקראי מבוקר כפול סמיות וערוך היטב שבוצע לאחרונה, לא הראה ירידה ניכרת באירועים הקרדיווסקולריים או בתמותה, זאת למרות שנצפתה עלייה של 130% בכולסטרול ליפופרוטאינים בצפיפות גבוהה (HDL-C) וירידה של 37% ב LDL-C. התוצאה הדהימה מומחים רבים ועוררה ספקנות מחודשת לגבי אמיתותה של היפותזת הכולסטרול[8].
נראה גם שאין ירידה ברורה בתמותה ממחלת לב כלילית במדינות מערב אירופה כתוצאה מטיפול מונע ראשוני ומשני בסטטינים.[9] לאחרונה, אנליזת פוסט-הוק (נ"ע: פוסט-הוק היא הטענה שאירוע אחד הוא הגורם לאירוע אחר המתרחש מאוחר יותר) לא הראתה שום תועלת בנטילת סטטינים (פרבסטטין) כטיפול מניעה ראשוני בקרב קשישים עם יתר שומנים בדם ויתר לחץ דם, וכן הראתה כיוון של עלייה לא משמעותית בתמותה מכל סיבה שהיא בקרב מבוגרים בני 75 ומעלה[10]. באופן מדאיג, בחינה של מחקרים אקראיים מבוקרים שבוצעו בחסות התעשייה, הראתה שהעלייה החציונית בתוחלת החיים של המשתתפים בניסויי טיפול מניעתי משני בהם דבקו בנטילת סטטינים מדי יום במשך מספר שנים – הייתה ארבעה ימים בלבד[11].
באופן דומה, הדיווחים האחרונים על יעילות התרופה "שוברת הקופות" האחרונה המכונה אבולוקומב (Evolocumab) היו מועטים, למרות ההייפ התקשורתי. המאמר, שפורסם ב-The New England Journal of Medicine, דיווח כי אבולוקומב (יחד עם סטטינים) הורידה את ה-LDL-C ב-60%, אך זה תורגם לירידה של 1.5% בלבד באירועים קרדיווסקולרים לא קטלניים[12]. יתר על כן, אבולוקומב לא הפחיתה תמותה כוללת או תמותה קרדיווסקולרית. במקום זאת, הייתה עלייה לא מובהקת בתמותה קרדיווסקולרית (n=251) בהשוואה לפלצבו (n=240), ועלייה לא מובהקת סטטיסטית בתמותה הכוללת בקבוצת הניסוי (n=444) בהשוואה לפלצבו ( n=426).
במילים פשוטות, אף אחד מהמטופלים שנטלו את התרופה לא חי יותר מאלה שנטלו פלצבו. לפיכך, בעוד שהתרופה עשויה להשתלב עם סטטינים כדי למנוע התקף לב לא קטלני (או קל), נראה שהיא מגבירה את הסיכון לפתולוגיות אחרות מסכנות חיים לא פחות, וכתוצאה מכך למוות. המשתתפים האירופאים בניסוי לא חוו שום תועלת במניעת תוצאות קשות, כפי שצוין במאי 2017 במאמר ב-The Daily Telegraph (בריטניה)[13].
כשמסתכלים על מכלול הראיות, התוצאות הצלולות של מחקרים אלה הותירו רופאים רבים כשהם תוהים האם ההנחיה להוריד את ה-LDL-C באגרסיביות באמצעות טיפול תרופתי הייתה מוטעית. ה'ביג פארמה' בהחלט ניצחו, אך החולים לא.
יש לנו חובה אתית ומוסרית לדון בתועלת האמיתית ובנזקים הפוטנציאליים של תרופות אלו כדי להגן על המטופלים מפני חרדה מיותרת, מניפולציות וסיבוכים יאטרוגניים. יתר על כן, בניגוד לדיווחים על אלפי אנשים שהפסיקו סטטינים בעקבות סיפורי הפחדה בתקשורת לגבי תופעות הלוואי ובעקבות כך חוו התקפי לב ומוות – לא קיימות ראיות מדעיות לגבי אף אדם שסבל מגורל כזה.
אחד הטיעונים המשכנעים ביותר נגד ההתייחסות ל-LDL-C כמדד עיקרי למניעה או טיפול במחלות לב וכלי דם הוא 'מחקר הלב של תזונת האריה'[14]. (נ"ע: שימו לב שלא מדובר בדיאטת האריה הקרניבורית שהיא וריאציה מגבילה במיוחד של התזונה הקרניבורית) אימוץ תזונה ים תיכונית כטיפול מניעתי שניוני שיפר הן את אוטם שריר הלב החוזר והן את התמותה מכל הסיבות, למרות שלא היה הבדל משמעותי בהפחתת ה-LDL-C בין התזונה הים תיכונית לבין התזונה בקבוצות הביקורת. זה ברור ששינויים מתאימים באורח החיים מספקים תוצאות מרשימות הרבה יותר בהשוואה לאלו של התרופות הנוכחיות (וללא תופעות הלוואי ובעלות נמוכה בהרבה). בהתחשב בכך שסטטינים יכולים לגרום לאשליה של הגנה מפני מחלות לב וכלי דם, לגרום להתפתחות סוכרת מסוג 2 אצל עד 1 מתוך 50 חולים הנוטלים תרופות אלו, ולגרום לתופעות לוואי הפיכות לעד מ-29% מהמשתמשים – הפסקת הסטטינים עשויה באופן פרדוקסלי 'להציל חיים נוספים' ולשפר את איכות החיים של אלה שנטלו אותם[15].
האם קלוריות הן המטרה הנכונה?
הרוצח הגדול ביותר על פני כדור הארץ היום היא מחלה כרונית לא מדבקת. יותר ממלחמות, טבק ואיידס. מחלת התסמונת המטבולית מהווה את רוב נטל החולי בעולם המפותח והיא גם הגורם לרוב של 35 מיליון מקרי מוות בשנה בעולם המתפתח[16]. הסיבה לעלייה זו מיוחסת באופן שגרתי להחמרת מגיפת ההשמנה, אשר בתורה, מיוחסת לצריכה קלורית עולמית.
עם זאת, ישנם ארבעה נימוקים נפרדים המפקפקים בתזה זו:
ראשית, בעוד שקיימת התאמה בין שכיחות השמנת היתר ושכיחות הסוכרת, היא אינה עקביות[17]. ישנן מדינות עם אוכלוסיות הסובלות מהשמנת יתר ללא סוכרת, כגון איסלנד, מונגוליה ומיקרונזיה, וישנן מדינות עם אוכלוסיות הסובלות מסוכרת ללא השמנת יתר, כגון הודו, פקיסטן וסין, עם שכיחות סוכרת של 11%. בארצות הברית, אחת המדינות השמנות ביותר בעולם, שכיחות הסוכרת היא 9.3%.
ניתן לראות זאת ביתר פירוט כאשר מסתכלים על שנות החיים שאבדו כתוצאה מסוכרת לעומת השמנת היתר[18]. אנשים רבים במשקל תקין (עד שליש) גם כן חולים בסוכרת מסוג 2.
שנית, למרות ש-80% מאוכלוסיית השמנת היתר סובלת מלפחות מחלה אחת מרשימת המחלות של התסמונת המטבולית (יתר לחץ דם, דיסליפידמיה, מחלת כבד שומני וסוכרת מסוג 2), 20% מהאנשים הסובלים מהשמנת יתר פתולוגית לא חווים זאת (מה שמכונה "השמנה בריאה מבחינה מטבולית" או MHO) והם בעלי תוחלת חיים תקינה[19],[20],[21]. לעומת זאת, עד 40% מהמבוגרים במשקל תקין חולים באותן מחלות של התסמונת המטבולית, כולל יתר לחץ דם, דיסליפידמיה, מחלת כבד שומני ומחלות לב וכלי דם.[22],[23]
שלישית, מגמת הסוכרת בארצות הברית בין השנים 1988 ועד 2012 הראתה עלייה של 25% בשכיחות הן בקרב הסובלים מהשמנת יתר והן באוכלוסיית המשקל התקין[24]. לפיכך, השמנת יתר – ולכן גם איזון קלורי – אינם מסבירים את המגיפה העולמית של מחלות לא מדבקות. למרות שהשמנת יתר היא בבירור סמן לפתולוגיה זה ברור שהיא לא הסיבה, מכיוון שגם אנשים במשקל תקין סובלים מתסמונת מטבולית.
לבסוף, ליפודיסטרופיה היא מחלה המאופיינת במעט מדי שומן בגוף, ולא ביותר מדי.[25]. עם זאת, לחולים אלה יש את הסיכון הגבוה ביותר למחלות לב וכלי דם ולסוכרת מסוג 2, כמובן מבלי שיהיה קיים הקשר לקלוריות או להשמנה.
אופן החשיבה הנוכחי בנוגע להשמנת יתר ומחלות נלוות, גורס כי חישוב קלורי הוא העניין והמטרה העיקרית. הבסיס להנחיה זו הוא שהקלוריות הנצרכות, ללא קשר למקור שלהן – הן שוות ערך. כלומר ש"קלוריה היא קלוריה". אך במקום זאת, עלינו להתמקד במקור של אותן הקלוריות (כלומר, מזון מעובד לעומת מזון אמיתי) ובשינויים המטבוליים הנובעים מצריכת מזונות מסוגים שונים[26]. ההתמקדות בקלוריות היא מראש מוטה מטבעה כנגד מזונות עתירי שומן, שנראה כי רבים מהם מגנים מפני השמנת יתר ומחלות של התסמונת המטבולית. במקביל, היא תומכת בצריכה של תחליפי עמילן מזוקקים וסוכר, שהם מזיקים ובעלי השפעה קלורית ועלייה במשקל[27],[28].
כדי להשיג הפחתה במחלות כרוניות, עלינו להזיז את הפוקוס מכמות המזון לאיכות המזון (כלומר, להבין שמחלות התסמונת המטבולית נובעות משינויים בפיזיולוגיה הנגרמים על ידי מזון; למשל, מסלולים מטבוליים נוירו-הורמונליים ומיטוכונדריאליים). לא ניתן יהיה להשיג זאת באמצעות הגבלה קלורית אריתמטית (ספירת קלוריות). חישוב קלורי דוחף אותנו לדפוס של "קלוריות נכנסות" ו/או "קלוריות יוצאות", ובכך מחזק את המסר שאכילת יתר וחוסר פעילות גופנית הן הסיבות השורשיות לחולי ולא רק התולדות של המצב הפיזיולוגי החריג[29].
עמידות לאינסולין: העבריין העיקרי
השימוש בהורדת ה-LDL-C כסמן פונדקאי – הורדה המושגת באמצעות תזונה או תרופות – הוכח כלא עקבי במקרה הטוב, וכמוטעה במקרה הרע. יתר על כן, השימוש במשקל או במדד מסת הגוף (BMI) כסמן פונדקאי היה לא יעיל באופן עקבי. בעוד שחלק מהאנשים יורדים במשקל בצורה משמעותית באמצעות דיאטה שהם כופים על עצמם, הם לעתים קרובות משיגים את המטרה שלהם יחד עם החמרה במצב המטבולי.
במקום זאת, עלינו לבחון גורמי סיכון אחרים שמהווים מניע ברור יותר לפתופיזיולוגיה החריגה. גורם הסיכון שנקשר באופן העקבי ביותר למחלות לב וכלי דם, לסוכרת מסוג 2 ולהשמנה היא התנגודת לאינסולין, המוגדרת כתגובה ביולוגית לקויה לאינסולין. למעשה, תנגודת לאינסולין ממלאת תפקיד ראשוני וסיבתי בפתוגנזה (נ"ע: מחולל המחלה) של יתר לחץ דם, דיסליפידמיה, מחלת כבד שומני וסוכרת מסוג 2, המכונים ביחד "תסמונת מטבולית[30]".
אנו מציעים שתנגודת לאינסולין היא הצפי החשוב ביותר למחלות קרדיווסקולריות וסוכרת מסוג 2, הצעה הנסמכת על עבודתם של ג'רלד ריבן ועמיתיו[31]. במחקר מצויין זה מסוג 'מחקר תולדות הטבע' (נ"ע: natural history study הוא מחקר העוקב לאורך זמן אחר קבוצת אנשים בעלי מצב רפואי או בעלי סיכון לפתח אותו), בחנו החוקרים קבוצה של אנשים בריאים שהיו רגישים לאינסולין וללא ממחלות לב. לאחר חמש שנים הם מצאו שאף אחד מהאנשים שנותרו רגישים לאינסולין לא פיתח מחלת לב ואילו 14% מהאנשים בשליש הגבוה ביותר של תנגודת לאינסולין פיתחו מחלת לב באותה תקופה[31].
במחקר אחר, עד 69% מהחולים שאושפזו בבית החולים עם התקפי לב חריפים היו עם תסמונת מטבולית[32], הקשורה לסיכון מוגבר למוות או לאשפוז חוזר במהלך 12 החודשים הבאים.
מודלים מתמטיים הוכיחו שריפוי תנגודת לאינסולין בקרב בוגרים צעירים יכול למנוע 42% מהאפיזודות של אוטם שריר הלב[33]. על פי המחקר, הגורם הקרדיווסקולרי החשוב הבא הוא יתר לחץ דם סיסטולי, שמניעתו תפחית את אוטם שריר הלב ב-36%. אחריו יהיה HDL-C נמוך (31%), BMI גבוה (21%) ואז LDL-C (ב-16%) . יש לציין שעמידות לאינסולין סותרת כל אחת מהתופעות הללו[33].
מטפורמין ותיאזולידינדיונים הן שתי תרופות המשפרות במידה קלה את הרגישות לאינסולין. בעוד שמטפורמין הוכחה כמפחיתה מחלות לב וכלי דם בקרב חולי סוכרת מסוג 2, טרם פורסמו נתונים עליה כטיפול מניעה ראשוני. יתר על כן, רוזיגליטזון העלה את התמותה בקרב חולי סוכרת מסוג 2[34]. זו עשויה להיות אחת הסיבות לכך שהשימוש בתנגודת אינסולין כסמן פונדקאי קיבל רק מעט תשומת לב במהלך עשרות השנים. סיבה נוספת עשויה להיות שמכיוון שאינסולין בצום הוא בעל מתאם קטן עם השמנת יתר (כלומר תיאוריית הקלוריות), האגודה האמריקאית לסוכרת נמנעת משימוש בו. לעומת זאת, ביצוע שינויים מיושנים וטובים באורח החיים יכולים להפחית באופן משמעותי תנגודת לאינסולין, מחלות לב וכלי דם ותמותה.
צריכה מופרזת של פחמימות מזוקקות (במיוחד סוכר) והעומס הגליקמי הנובע מכך עלולות להכריע את מנגנוני הכבד המווסתים את רמות הגלוקוז בדם[35]. קיימות עדויות הולכות ומצטברות בנוגע לתזונה דלת פחמימות ועתירת שומן כמניעה וטיפול במחלות לב וכלי דם, בסוכרת מסוג 2 ובהשמנה[36]. לרוע המזל, מלבד בברזיל, חל שינוי קטן בלבד בהנחיות התזונתיות של כל מדינה, אשר ממשיכות להמליץ על דיאטה דלת שומן המובילה לרוב לתזונה עתירת פחמימות מזוקקות (במיוחד סוכר).
יתר על כן, הנחיות התזונה (כמו גם המלצות שניתנו לאחרונה על ידי איגוד הלב האמריקאי) ממליצות להחליף שומן רווי בשומן בלתי רווי על מנת להפחית[37] את ה-LDL-C. בפועל, המלצה זו מתורגמת להמלצה על שמנים צמחיים ומרגרינות עשירות באומגה 6 חומצות שומן רב בלתי רוויות (PUFA). לכן צריכת אומגה 6 PUFA זינקה בעשורים האחרונים וגימדה את צריכת אומגה 3 PUFA.
בחברות מסורתיות, היחס של חומצות שומן רב בלתי רוויות אומגה 3 לאומגה 6 היה 1:1[38]. מצב זה התרחש עקב דיאטות עשירות בדגים, מזונות צמחיים, חיות ממרעה חופשי וביצים מתרנגולות שאכלו צמחים עשירים באומגה 3. אך כיום, במדינות מתועשות היחס קרוב יותר ל-20:1. זהו מתכון 'פרו-דלקתי' של PUFAs העשוי לתרום להחמרה של טרשת עורקים דלקתית. היתרונות של הדיאטה הים תיכונית יוחסו לתכולת החומצה האלפא-לינולנית הגבוהה (אומגה 3) ופוליפנולים הקיימים באגוזים, שמן זית כתית מעולה, ירקות ודגים שמנים, הפועלים לבלימת התגובה הדלקתית. מעט הפחמימות שיש נצרכות יחד עם הסיבים וכך מופחתים העומס הגליקמי, השומן בכבד ותגובת האינסולין.
יתר על כן, אפילו פעילות גופנית מינימלית יכולה לעזור להחזיר את התנגודת לאינסולין. מאמר שפורסם לאחרונה קבע שהליכה מהירה קבועה של 30 דקות ביום יותר משלוש פעמים בשבוע, יכולה לרפא את התנגודת לאינסולין[39]. מחקר אחר הציע ש-15 דקות בלבד של פעילות גופנית בעצימות מתונה ליום יכולה להגדיל את תוחלת החיים ב-3 שנים[40] .
הגיע הזמן להגדיר מחדש סיכונים קרדיווסקולרים
לסיכום, אחת הדרכים הבטוחות והיעילות ביותר להפחית את הסיכון להתקפי לב ושבץ בקרב חולים רבים הנמצאים בסיכון גבוה למחלות לב וכלי דם היא לצרוך תזונה ים תיכונית עתירת שומן ובעלת עומס גליקמי נמוך, ולעסוק בפעילות גופנית סדירה. פעילות גופנית כטיפול מניעה משני של מחלת לב כלילית היא לרוב בעלת השפעה דומה להתערבות תרופתית מבחינת היתרונות בנוגע לתמותה, והיא אינה מגיעה עם תופעות לוואי[41].
נכון לעכשיו, 75% מהכספים של שירותי הבריאות מושקעים בטיפול במחלות מטבוליות כרוניות. במקום להזרים מיליארדים למחקר ופיתוח תרופות, אולי אפשר להשקיע יותר מהכסף הזה בעידוד של יישום הנחיות המעודדות שינוי התנהגותי בכלל האוכלוסייה (בדומה למאמצים להילחם בטבק ובאלכוהול) כדי לרפא את העמידות לאינסולין. אפילו הפחתה של 20% בצריכת הסוכר יכולה להוביל לחיסכון ניכר בעלויות[42]. שירותי בריאות הציבור צריכים בעיקר לתמוך בצריכת מזון אמיתי המסייע בהגנה מפני תפקוד נוירו-הורמונלי ומיטוכונדריאלי לקוי, ולא להמשיך לקדם מסרים לגבי קלוריות המאשימים את הקורבנות ומחמירים את המגפות הללו. אז, ורק אז, נוכל להשיג את המטרה של הפחתת השכיחות של מחלות לב וכלי דם ושאר המחלות הכרוניות של התסמונת המטבולית.
רפרנסים:
[1] Lerche O. Statins are ‘SAFE’: Life-saving benefits of cholesterol-busting drugs outweigh risks. Express.co.uk. 9 September 2016. Available at: http://www.express.co.uk/life-style/health/708590/statins-cholesterol-safe-side-effects-benefits (accessed 22 June 2017)
[2] Dunlevy S. ABC’s Catalyst program on cholesterol will kill people: Dr Norman Swan. News.com.au (Australia). 5 November 2013. Available at: http://www.news.com.au/lifestyle/health/abcs-catalyst-program-on-cholesterol-will-kill-people-dr-norman-swan/news-story/953236029d657bfd0cdf38326788efac (accessed 22 June 2017)
[3] Daniels SR, Pratt CA, Hayman LL. Reduction of risk for cardiovascular disease in children and adolescents. Circulation 2011;124(15):1673–86. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.016170
[4] Lundh A, Lexchin J, Mintzes B et al. Industry sponsorship and research outcome. Cochrane Database Syst Rev 2017;2:MR000033.
[5] Diamond DA, Ravnskov U. How statistical deception created the appearance that statins are safe and effective in primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Exp Rev Clin Pharmacol 2015;8(2):201–10. doi: 10.1586/17512433.2015.1012494
[6] De Lorgeril M, Rabaeus M. Beyond confusion and controversy, can we evaluate the real efficacy and safety of cholesterol-lowering with statins?J Controversies Biomed Res 2015;1(1):67–92. doi: 10.15586/jcbmr.2015.11
[7] Collins R, Reith C, Emberson Jet al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet 2016;388:2532–61. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31357-5
[8] DuBroff R. Cholesterol paradox: a correlate does not a surrogate make. Evid Based Med 2017;22(1):15–9. doi: 10.1136/ebmed-2016-110602
[9] Vancheri F, Backlund L, Strender L et al. Time trends in statin utilisation and coronary mortality in Western European countries. BMJ Open 2016;6(3):e010500. doi: 10.1136/bmjopen-2015-010500
[10] Han BH, Sutin D, Williamson JDet al. Cardiovascular prevention among older adults: the ALLHAT-LLT randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2017;177(7):955–65. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.1442
[11] Kristensen ML, Christensen PM, Hallas J. The effect of statins on average survival in randomised trials, an analysis of end point postponement. BMJ Open 2015;5:e007118. doi: 10.1136/bmjopen-2014-007118
[12] Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 376(18):1713–22. doi: 10.1056/NEJMoa161566
[13] Bodkin H, Stoneman J. NHS wasting tens of thousands a year on ‘wonder’ drug for stroke and heart attacks which does not work, experts claim. The Telegraph (UK). 6 May 2017. Available at: http://www.telegraph.co.uk/news/2017/05/06/nhs-wasting-tens-thousands-year-wonder-drug-stroke-heart-attacks/ (accessed 22 June 2017)
[14] de Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N et al. Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet 2015;343(8911):1454–9. PMID: 7911176
[15] Rabaeus M, Nguyen PV, de Lorgeril M. Recent flaws in Evidence Based Medicine: statin effects in primary prevention and consequences of suspending the treatment. J Controversies Biomed Res 2017;3(1):1–10. doi: 10.15586/jcbmr.2017.18
[16] Wang H, Liddell CA, Coates MM et al. Global, regional, and national levels of neonatal, infant, and under-5 mortality during 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2014;384:957–79. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60497-9
[17] Basu S, Yoffe P, Hills N et al. The relationship of sugar to population-level diabetes prevalence: an econometric analysis of repeated cross-sectional data. PLoS One 2013;8(2):e57873. doi: 10.1371/journal.pone.0057873
[18] Sepúlveda J, Murray C. The state of global health in 2014. Science 2014;345(6202):1275-8. doi: 10.1126/science.1257099
[19] Chan JM, Rimm EB, Colditz GA et al. Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care 1994;17:961–9. PMID: 7988316
[20] McLaughlin T, Abbasi F, Cheal K et al. Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant. Ann Int Med 2003;139:802–9. PMID: 14623617
[21] Chen DL, Liess C, Poljak A et al. Phenotypic characterization of insulin-resistant and insulin-sensitive obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11):4082–91. doi: 10.1210/jc.2015-2712
[22] Abbasi F, Chu JW, Lamendola C et al. Discrimination between obesity and insulin resistance in the relationship with adiponectin. Diabetes 2004;53(3):585–90. PMID: 14988241
[23] Voulgari C, Tentolouris N, Dilaveris P et al. Increased heart failure risk in normal-weight people with metabolic syndrome compared with metabolically healthy obese individuals. J Am Coll Cardiol 2011;58(13):1343–50. doi: 10.1016/j.jacc.2011.04.047
[24] Menke A, Casagrande S, Geiss L et al. Prevalence of and trends in diabetes among adults in the United States, 1988–2012. JAMA 2015;314(10):1052–62. doi:10.1001/jama.2015.10029
[25] Chehab FF. Obesity and lipodystrophy — where do the circles intersect? Endocrinology 2008;149(3):925–34. doi: 10.1210/en.2007-1355
[26] Bremer AA, Mietus-Snyder ML, Lustig RH. Toward a unifying hypothesis of metabolic syndrome. Pediatrics 2012;129(3):557–70. doi: 10.1542/peds.2011-2912
[27] Lustig RH, Mulligan K, Noworolski SM et al. Isocaloric fructose restriction and metabolic improvement in children with obesity and metabolic syndrome. Obesity 2016;24(2):453–60. doi: 10.1002/oby.21371
[28] Gugliucci A, Lustig RH, Caccavello R et al. Short-term isocaloric fructose restriction lowers apoC-III levels and yields less atherogenic lipoprotein profiles in children with obesity and metabolic syndrome. Atherosclerosis 2016;253:171–7.doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.06.048
[29] Lucan SC, DiNicolantonio JJ. How calorie-focused thinking about obesity and related diseases may mislead and harm public health. An alternative. Public Health Nutr 2015;18(4):571–81. doi: 10.1017/S1368980014002559
[30] Haas JT, Biddinger SB. Dissecting the role of insulin resistance in the metabolic syndrome. Curr Opin Lipidol 2009;20(3):206–10. doi: 10.1097/MOL.0b013e32832b2024
[31] Yip J, Facchini FS, Reaven GM. Resistance to insulin-mediated glucose disposal as a predictor of cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(8):2773–6. doi: 10.1210/jcem.83.8.5005
[32] Arnold SV, Lipska KJ, Li Y et al. The reliability and prognosis of in-hospital diagnosis of metabolic syndrome in the setting of acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2013;8(8):704–8. doi: 10.1016/j.jacc.2013.02.062
[33] Eddy D, Schlessinger L, Kahn R et al. Relationship of insulin resistance and related metabolic variables to coronary artery disease: a mathematical analysis. Diabetes Care 2009;32(2):361–6. doi: 10.2337/dc08-0854
[34] The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545–59. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.1442
[35] Schwarz JM Noworolski SM, Gugliucci A et al. Effects of dietary fructose restriction on liver fat, de novo lipogenesis, and insulin kinetics in children with obesity. Gastroenterology 2017;pii:S0016–5085(17)35685–8. doi: 10.1053/j.gastro.2017.05.043
[36] Snorgaard O, Poulsen GM, Andersen HK et al. Systematic review and meta-analysis of dietary carbohydrate restriction in patients with type 2 diabetes.BMJ Open Diabetes Res Care 2017;5(1):e000354. doi: 10.1136/bmjdrc-2016-000354
[37] Sacks FM, Lichtenstein AH, Wu JHY et al. Dietary fats and cardiovascular disease: a Presidential Advisory from the American Heart Association. Circulation 15 June 2017. doi: 10.1161/CIR.0000000000000510
[38] Albert BB, Derraik JG, Brennan CM. Higher omega-3 index is associated with increased insulin sensitivity and more favourablemetabolic profile in middle-aged overweight men. Sci Rep 2014;4:6697. doi: 10.1038/srep06697
[39] Malhotra A, Redberg RF, Meier P. Saturated fat does not clog the arteries: coronary heart disease is a chronic inflammatory condition, the risk of which can be effectively reduced from healthy lifestyle interventions. Br J Sports Med doi: 10.1136/bjsports-2016-097285
[40] Wen CP, Wai JP TM, Yang Y et al. Minimum amount of physical activity for reduced mortality and extended life expectancy: a prospective cohort study. Lancet 2011;378:1244-53. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60749-6
[41] Naci H, Ioannidis JPA. Comparative effectiveness of exercise and drug interventions on mortality outcomes: metaepidemiological study. BMJ 2013;347:f5577. doi: 10.1136/bmj.f5577
[42] Vreman RA, Goodell AJ, Rodriguez LA et al. Health and economic benefits of reducing sugar intake in the United States, including effects via non-alcoholic fatty liver disease: a microsimulation model. BMJ Open 2017 (in press)